Višegodišnji rad na srpskom rečniku Vuk Karadžić je započeo u Beču, u jesen 1815. godine. Vuk svedoči biografu I. I. Sreznjevskom da ga je Jernej Kopitar savetovao i pre toga da se lati skupljanja narodnih srpskih reči. Međutim, Vuk je jednako obećavao, ali ništa nije preduzimao sve dok Kopitar nije jednom došao Vuku i doneo mu čitav ris hartije isečene na parčiće, pa mu reče: "Sećajte se reči za koje znate da se upotrebljavaju u narodu, pa ih zapisujte na ovim parčićima hartije, svaku na posebnom parčiću. Malo pomalo nakupiće ih se i ceo rečnik."

Posvećen leksikografskom poslu, Vuk je u decembru 1815. otišao u Srem, u srpsko govorno područje. Zahvaljujući gostoprimstvu Lukijana Mušickog boravio je u manastiru Šišatovcu. Tu je počeo da uči latinsku gramatiku i da sastavlja rečnik. Najviše muke zadavao mu je prevod reči na nemački jezik. Izgleda da su Vukovi protivnici preuveličavali doprinos Lukijana Mušickog u tom pogledu, s obzirom na to da se Vuk u pismu (avgust 1816) jada Kopitaru: "Rieči su za Srbski Rječnik već odavno skupljene, i postavljene u azbučni red, no i za Vas je ostalo posla dosta. Mušicki mi ništa nie mogao pomoći u nemačkomʼ, zašto nema kad", jer on vazda "bere kukuruz, popravlja burad, otače vino, peče rakiju i proče".

Radeći na rečniku, Vuk naumi da u aprilu 1816. pređe u Srbiju da čuje kako Srbi govore i šta pevaju, pa će se vratiti u Beč da štampa rečnik. Verovatno je već tada pomišljao da se lično preporuči knezu Milošu i da mu potraži trošak za štampanje srpskog rečnika koji će mu posvetiti. Međutim, kada je u maju 1816, prvi put posle emigriranja 1813. godine, ponovo stupio na tle Srbije, bilo je sve uzavrelo od političkih smutnji. Baš u to doba u Beogradu je bila, o Đurđevdanu, Narodna skupština na kojoj je knez Miloš svršio sa Petrom Nikolajevićem Molerom, predsednikom Narodne kancelarije i glavnim političkim protivnikom. Neobavljena posla Vuk se vratio u Šišatovac početkom juna 1816, a u jesen svraćao je u Karlovace kod Stefana Stratimirovića koji mu je jedva dopustio da hronike Đorđa Brankovića malo čita i da nešto malo zabeleži jezika radi.

Iz Šišatovca Vuk je pošao u Beč u septembru 1816. godine. Vukovi biografi pripisuju odlazak Vukov iz Šišatovca naredbi Stratimirovićevoj Mušickom da ga otera, pod izgovorom da se ne smeju mirski ljudi držati po manastirima. Do tada Vuk je uazbučio leksičke jedinice, ali je ostalo još dosta poslova i to prevashodno onih koje su zahtevale pomoć njegovog bečkog prijatelja i učitelja. O zajedničkom radu s Jernejem Kopitarom kazivao je Vuk biografu: "On je dolazio k meni svaki dan pred veče, ne obazirući se ni na kišu, ni na blato, pa smo sedeli na poslu do zore. Ja sam uzimao hartijce jednu za drugom, pa sam mu objašnjavao značenje svake reči, objašnjavao dok ne bih video da je Kopitar potpuno razumeo, a on je prevodio reči na nemački, latinski, zagledajući u sumnjivim slučajevima u Adelungov, Šelerov i druge rečnike."

Sastavljajući rečnik, Vuk je priložio i bogat etnografski materijal. Opisivao je običaje i načinio je čitave pripovetke, pružajući primere upotreba leksikografskih jedinica. Tim povodom jadao se čitaocima: "Ali će mi slabo ko vjerovati i razumjeti, kako je pripovjetke teško pisati! Ja sam se ovđe, oko ovi đekoji mali, toliko mučio, da bi naši đekoji spisatelji mogli gotovo čitav roman napisati, ili sve idile Gesnerove na Srpski prevesti." U Rječniku dao je Vuk završni oblik azbuci. Digrame ль, нь zamenio je slovima lj, nj; za дь Mušicki je stvorio slovo đ; umesto grčkog ї prihvatio je Kopitarevo latinsko j, a pitanje slova f i h trenutno je ostavio otvoreno.

Svakodnevno naporno radeći Srpski rječnik, Kopitar i Vuk krepili su se šljivovicom koja im je stizala iz manastira Šišatovca. Starao se Vuk u Beču da ne ostane bez sremske šljivovice, ali ga je sve vreme rada na rečniku pratila krajnja oskudica, o čemu je pisao i Mušickom: "Srpski mi je rječnik izjeo život. Lasno sam ga napisao, ali štampajući ga izgubio sam ono, što je čoveku najmilije na ovom svijetu, t.j. zdravlje. Ja sam od ljetos nekoliko puta dogonio, da nijesam imao nijedne krajcare (a u Beču!); prodao sam čivutima sve što se moglo prodati (najposlije i košulje i marame s vrata i iz džepa: samo da neumrem od gladi)." Da nevolja bude veća, odziv na pretplatu bio je neočekivano slab. Stefan Živković Telemah pismom javlja Vuku da je nudio Joksa skeledžiju da se pretplati na Rječnik, a ovaj mu odgovorio: "A šta je to, i što će to nama; imaš ti kakvi debeli volova; nije nama do knjige."

Odmah svestan da od pretplate ne može da podmiri troškove štampe, Vuk se pismom, krajem 1816, obratio knezu Milošu za pomoć oko izdavanja Rječnika. Iako je Vuk hvalio poduhvat, nije zainteresovao Miloša. Vuk je, zatim, potporu tražio na sve strane. Čak je i lično izlazio pred austrijskog cara Franca I. Audijenciju je opisao na komičan način: "Kad dođem u jutru u 7. sati u kabinet, a to u jednoj sobi čekaju više od 100 ljudi i žena; pomislim ja u sebi: kad ćemo mi svi dobiti red da govorimo s carem, zašto sam mislio da ćemo ići k njemu jedan po jedan, kao duovniku na ispovijed; kad uđemo u jednu veliku salu pa stanemo u redu u naokolo, dok jedan put počeše đekoji šaptati jeli to car? Kad ja pogledam, a to on zašao redom od jednoga do drugoga te uzima prošenija i pita šta je! Onda ja već viđe kakva će biti audijencija, i odma se poče kajati, što sam se mučio i toliko puta penjao u treći kat (zašto sam mislio da ću doći caru u sobu, pa da govorim s njim na samo kao s čovekom, a ne kao s carem), i da sam bio blizu vrata, odma bi izišao napolje, ali budući da sam bio čak na drugom kraju sale, pomislim u sebi: kad je došlo dotle, ajde već sad što mu drago. Kad dođe do mene, dam mu i ja moje prošenije, a šta sam mu mogao reći, kad sluša toliki svijet? (valja da je to zato i izmišljeno tako, da ljudi ne mogu moliti i otkrivati svoje nevolje); kad uze prošenije, on mi reče da ću dobiti." Bečki dvor, ipak, nije odobrio molbu.

Obraćao se Vuk mitropolitu Stefanu Stratimiroviću i svim vladikama i spahijama srpskim, ali je odziv bio neznatan. Kada je Rječnik napokon predat Štampariji Jermenskog manastira u Beču, Vuk je morao da kupuje hartiju, da nedeljno plaća štampu i da živi, a nije imao prebijene krajcare u kući sa ženom i detetom. "Čisto mi je dolazilo kašto da poludim", ispoveda se Vuk, "jela me je briga kakva se samo može pomisliti; zdravlje mi se poremeti – nijesam doduše ležao u postelji, ali sam jednako bio bolešljiv." Siromaštvo je Vuka dovelo do očajanja. Već je naumio da napusti Beč i Austrijsko carstvo i da se mane više rečnika – kada mu iznenada bečki trgovac i bankar, a negdašnji oršavski trgovac Dimitrije Tirka, s kojim se upoznao još kao carinik u Kladovu, ukaže pomoć u izdavanju Srpskog rječnika. Pozajmio mu je 5000 forinti.

Zanimljivo je i to da je sudbinu i dobre izglede Srpskog rječnika ugrožavao i intimni život njegovog autora. Kada se u Karlovcima pronela vest o Vukovoj ženidbi sa Nemicom, mitropolit Stratimirović se "srdio, vikao, pljuvao": "Ište da mu se nacionalisti prenumeriraju, a on tokorse nacionalist kako se ne stidi nacionalista." Međutim, protiv braka bio je i Vukov zaštitnik Lukijan Mušicki. Nezadovoljstvo Vukovom ženidbom katolikinjom i štetnost tog čina prijemu Rječnika tema je čak i stihova Lukijana Mušickog.

Dok je s Kopitarem privodio Srpski rječnik kraju, Vuk je tokom 1817. postao i urednik "Novina serbskih". Tada je nastavio polemiku sa onovremenim najpopularnijim srpskim romansijerom Milovanom Vidakovićem. Kritika je izazvala senzaciju.

Pošto se oženio, sastavio rečnik, uređivao novine i objavljivao kritike, Vuk se početkom decembra 1818. uputio u Rusiju. Poneo je trideset primeraka tek odštampanog Rječnika. U Moskvi je Vuk žalio što nije poneo više Rječnika, jer je već u Petrogradu podelio trideset, a da je imao i tri stotine "prošli bi kao alva". Vuk se na Istoku zadržao skoro deset meseci. Iz Lavova je pisao Mušickom: "Znam da znate da sam otišao da postanem Slavenski adžija (…) To je važno putešestvije za Srpskoga Leksikografa. Šta li bi Vi dali, da ste mogli biti s njim samo u Moskvi u Arhivi kolegije inostranih djela, ili u Patrijaršej biblioteci i riznici?" Arhimandrit mu je otpisao: "Vi ste doista slavenski adžia!", a zatim u šaljivom tonu dodaje: "Zbilja! Nisulʼ Vam bogojavljenskom vodicom poskropili Vaš nestašni i golišavi Rečnik, sputnika Vašegʼ pre negʼ što su Vas pustili u Patrijaršu Biblioteku?"

U duhu Lukijanovih zadirkivanja Vuka su s dalekog puta dočekale grdnje. U Karlovcima, Novom Sadu i Zemunu Srpski rječnik bio je na zlom glasu. Pročulo se da je knjiga "bezobrazno spisana, i ispoganjena prostim ercegovačkim dijalektom". Nezadovoljstvo je bilo toliko da je mitropolit Stratimirović spalio rečnike. Osim toga, Karlovački dvor pisao je bečkom Konzilijumu tužbu protiv Vukovog Rječnika.

Međutim, iako je Srpski rječnik bio žestoko napadan zbog bestidnih sadržaja, pronicljivi savremenici smatrali su to samo izgovorima, jer su u stvari pravi motivi poticali iz straha od približavanja Srba katolicima i Austriji, te i od odvajanja od pravoslavlja i Rusije. Naime, najviše otpora je izazvala Vukova pravopisna reforma, poglavito preuzimanje u novu azbuku slova j iz latinice. Vuk je to učinio prvi put u Srpskom rječniku. Zbog jote se upravo i vodio pedesetogodišnji pravopisni rat (1818–1868). Stare anateme o nepristojnosti Srpskog rječnika pretrajale su do danas. O tome svedoči i poznata izreka – kada se hoće da se nekom prebaci kako ne bira reči, kaže se, vrlo često, da se "služi Vukovim rečnikom". S druge strane, zabeležene priče svedoče o kultnoj ulozi koju Srpski rječnik poseduje u savremenoj srpskoj kulturi. Priča spominje primerak Vukovog Rječnika koji je pripadao Jovanu Jovanoviću Zmaju i koji "od silne dugogodišnje i stalne upotrebe beše sav iscepan i razlistan". Prema drugoj anegdoti, Laza Kostić je "voleo da gradi kovanice – to su mu mnoge dobre reči narodne uzete iz Vukovog rečnika, smatrane kao kovanice, samo zato što nisu bile uobičajene i poznate. Kad ga je jedan prijatelj zapitao: ʼŠta vam je, zaboga, sustrimak?ʼ Laza je, po običaju, slegao ramenima i mirno rekao: ʼVidite Vukov Rečnikʼ."

Prema tome, knjiga koja je imala tako buran život pretrajala je kao jedna od najznamenitijih knjiga, smatrajući se srpskom "knjigom nad knjigama".